外周藥物涂層球囊擴張導管臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人開展外周藥物涂層球囊擴張導管臨床評價的資料準備，同時為技術審評部門審評外周藥物涂層球囊擴張導管臨床評價資料提供參考。
本指導原則進一步明確外周藥物涂層球囊擴張導管臨床評價的要求和適用情形。申請人可依據產品的具體特征確定其中內容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應的科學依據，并依據產品的具體特征對臨床評價資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的合理性論述和驗證確認資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于常規設計的外周藥物涂層球囊擴張導管，采用經皮血管腔內成形術(PTA)，用于外周膝上股腘動脈阻塞性疾病、外周膝下動脈阻塞性疾病、外周自體動靜脈瘺透析通路狹窄病變擴張。按現行《醫療器械分類目錄》，該類產品分類編碼為03-13-06，管理類別為III類。如有特殊設計及應用聲稱的藥物涂層球囊導管應結合自身設計特點及臨床聲稱另行制定臨床試驗。本指導原則給出此類產品的通用要求，并以外周膝上股腘動脈藥物涂層球囊擴張導管、外周動靜脈瘺藥物涂層球囊擴張導管為例（詳見附件），闡述對外周藥物涂層球囊擴張導管常見類別產品的臨床試驗中具體要素的考慮建議，同類型產品可參考相關適用部分。
二、臨床試驗
注冊申請人在開展臨床試驗時，外周膝上股腘動脈、外周膝下動脈、外周自體動靜脈瘺透析通路均需分別單獨開展臨床試驗。注冊申請人應明確申報產品的使用部位。膝上動脈的股淺動脈和近端腘動脈疾病可在同一臨床試驗方案開展臨床試驗。膝下動脈的脛腓干、脛前動脈、腓動脈、脛后動脈可以根據臨床試驗目的在同一臨床試驗中開展。
外周藥物涂層球囊擴張導管如有境外臨床試驗數據，其符合我國注冊相關要求，遵循倫理、依法、科學原則，且數據科學、完整、充分時，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。
在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：
（一）臨床試驗目的
臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市（下文簡稱已上市）同類產品的臨床數據等因素，設定臨床試驗目的。外周藥物涂層球囊擴張導管產品的臨床試驗目的一般為評價申報產品是否具有預期的臨床安全性和有效性，更關注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需要。
（二）臨床試驗設計類型
此類藥物球囊相較于現有臨床治療方式應能提供證據證明受益應大于風險，建議申請人進行有良好設計的前瞻性、隨機、對照的多中心臨床試驗。對照組建議采用已在中國境內上市、適用范圍相同，且臨床療效較好的同類器械。注冊申請人應科學地確定試驗設計類型，合理地計算樣本量并提供樣本量計算過程中相關參數的確定依據。
（三）對照品的選擇以及比較類型
當選擇同類境內已上市的藥物涂層球囊擴張導管作為對照，可采用優效、等效或非劣效檢驗，應注意關注界值確定依據，以確保申報產品臨床受益大于風險。當選擇不含藥物涂層的裸球囊擴張導管作為對照組時，建議對有效性終點的評估，采用優效性檢驗。
（四）入排標準
根據試驗器械預期使用的目標人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規范受試者的同質性，將可能影響試驗結果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應的目的。對于外周膝上股腘動脈藥物涂層球囊擴張導管、外周動靜脈瘺藥物涂層球囊擴張導管入排標準建議可參見附件。
（五）評價指標
注冊申請人在臨床方案中均應對研究終點進行明確的定義，提供確定依據，并應符合臨床常規診療認識。臨床試驗主要研究終點應選擇具有臨床意義的主要評價指標，并以此作為估算樣本量的依據。
1.主要終點
應包括安全性和有效性終點。主要有效性終點建議考慮結合影像學與臨床終點的靶病變通暢率，主要安全性終點建議考慮全因死亡、目標肢體截肢等，應結合不同適用部位的解剖學特征、病程及病變表現予以明確規定，例如明確規定具體觀察時間點、靶病變通暢率定義、具體檢測及判斷方法等。
2.次要終點
2.1有效性終點
應結合產品適用部位，考慮器械成功，技術成功，臨床成功，手術成功，術后 6 個月靶病變直徑狹窄率，臨床驅動的靶病變血運重建（CD-TLR），臨床驅動的靶透析通路血運重建（CD-TSR），一期和二級通暢率，靶病變血運重建率（TLR），靜息ABI（Ankle Brachial Index ）改善率，Rutherford分級改善率，6分鐘步行改善率，潰瘍愈合率，潰瘍愈合時間、踝部以上的目標肢體截肢等。
2.2安全性終點
應結合產品適用部位，選擇具有臨床意義的安全性評價指標。如用于膝上動脈建議選擇全因死亡和病變肢體相關死亡發生率，截肢發生率和臨床驅動的靶血管重建率（TVR）等。用于膝下動脈建議選擇復合終點，包括全因死亡（需包含靶病變肢體相關死亡）發生率、臨床驅動的靶病變血運重建、踝部以上的目標肢體截肢等。用于自體動靜脈瘺建議選擇術后不同時間點主要不良事件發生率等。
（六）樣本量估算
臨床試驗應提供充分樣本量以保證臨床試驗結果的外推性，樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設計、主要評價指標和統計學要求，分別基于主要有效性、主要安全性評價指標進行估算。樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關。主要終點的相關參數應根據已有循證醫學相關臨床數據的科學分析確定。申請人需明確計算公式、相應參數及確定依據，以及所用的統計軟件。同時考慮此類產品失訪率，確保最終可供統計分析的樣本量充分。外周膝上股腘動脈藥物涂層球囊擴張導管、外周動靜脈瘺藥物涂層球囊擴張導管樣本量要求詳見附件。
(七) 臨床隨訪時間
臨床試驗方案中應定義臨床隨訪時間，一般建議術后即刻、出院前、術后30天、術后6個月、12個月等。根據臨床試驗設計不同，可以為收集額外的臨床數據而增加臨床隨訪時間點。為了評價產品長期安全性和有效性，上市后應繼續完成隨訪至2年。
（八）其他
臨床評價資料應考慮能否支持申報產品的適用范圍（包括病變血管節段、長度、直徑等）。如果申報產品適用范圍包括了特殊長病變等特殊情況，注冊申請人在臨床試驗設計時應充分考慮其合理性。建議注冊申請人/制造商在臨床試驗方案中對上述特殊情況預設亞組，并在臨床試驗報告中對亞組結果與總體結果進行對比分析。應明確手術過程中一般使用前均有預擴張操作，涉及的后擴、合并用藥、配合使用的治療器械等情況亦應明確。
四、參考文獻
中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例：中華人民共和國國務院令第739號[Z].
國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法：國家市場監督管理總局令第47號[Z].
國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則：國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].
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國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].
國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].
原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械臨床試驗設計指導原則：總局關于發布醫療器械臨床試驗設計指導原則的通告2018年第6號[Z].
下肢動脈硬化閉塞癥診治指南，中華醫學會外科學分會血管外科學組，2016。
國家藥品監督管理局.藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則: 國家藥監局器審中心關于發布藥物涂層球囊擴張導管等6項醫療器械產品注冊審查指導原則的通告（2023年第9號）[Z].
附件1 外周膝上股腘動脈藥物涂層球囊
擴張導管臨床試驗考慮要素舉例
一、主要終點
建議考慮同時考慮安全性和有效性。主要安全性終點建議選擇復合終點，包括30天的全因死亡以及術后12個月的病變肢體的截肢發生率和臨床驅動的靶血管重建率（TVR）。主要有效性終點建議選擇12個月靶病變通暢率作為復合終點，包括術后12個月的臨床驅動的靶病變血運重建并且無多普勒超聲診斷的靶病變再狹窄。其中多普勒超聲診斷的再狹窄是指靶病變收縮期峰值流速比（PSVR）≥2.4（靶病變管腔狹窄＞50%）。
二、次要終點
(一)有效性終點
包括但不限于急性手術/器械成功率、一期和二級通暢率、靶病變血運重建率（TLR）、靜息ABI（Ankle Brachial Index）改善率、Rutherford分級改善率、6分鐘步行改善率等。
(二)安全性終點
包括但不限于全因死亡和病變肢體相關死亡發生率、截肢發生率、靶血管重建率、靶血管血栓形成及其遠端血管栓塞導致再介入、血管并發癥、再住院的心血管事件等。
三、臨床試驗樣本量
臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗目的和統計學要求。申請人應提供相應的統計學論證，包括樣本量計算的過程、參數及計算公式等，明確所用的統計軟件。根據目前審評經驗，建議在滿足統計學要求的基礎上，采用1:1分組，樣本量不低于100對。同時考慮此類產品的失訪率時，應在試驗設計之初充分考慮球囊治療失敗時對樣本量的影響。
四、入排標準
入選標準考慮因素包括但不限于：年齡、盧瑟福評級、目標部位病變等。排除標準考慮因素包括但不限于：6個月內發生出血性腦卒中患者，已知對試驗中涉及藥物過敏的患者，不能接受抗凝治療等。根據一般性入選\排除標準對受試者進行初步篩選，在術中穿刺成功后，再由研究者根據影像學入選排除標準對受試者進行再次篩選。
附件2 外周動靜脈瘺藥物涂層球囊擴張
導管試驗考慮要素舉例
一、主要終點
建議考慮同時考慮安全性和有效性。主要安全性終點建議選擇術后30天涉及AV通路的嚴重不良事件發生率(SAE)。主要有效性評價指標建議選擇術后6個月靶病變一期通暢率。一期通暢率指經多普勒超聲（DUS）測定收縮期峰值流速比（PSVR）≤ 2.0 證實不存在再狹窄，且不需進行臨床驅動的靶病變血運重建（CD-TLR）。再狹窄是指經獨立的DUS中心實驗室評估 PSVR>2.0。臨床驅動的靶病變血運重建（CD-TLR）定義：臨床癥狀和透析指標顯示透析不能成功進行，靶病變位置（經由多普勒超聲確認）±5mm 近/遠端需要進行再介入手術。
二、次要終點
（一）有效性終點
包括但不限于器械成功，技術成功，臨床成功，手術成功，靶病變直徑狹窄率，臨床驅動的靶病變血運重建（CD-TLR），臨床驅動的靶透析通路血運重建（ CD-TSR）等。
（二）安全性終點
包括但不限于術后 1、3、6、12個月內主要不良事件發生率（死亡或卒中），以及其他不良事件等。
三、臨床試驗樣本量
臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗目的和統計學要求。申請人應提供相應的統計學論證，包括樣本量計算的過程、參數及計算公式等，明確所用的統計軟件。根據目前審評經驗通常在100對的基礎上滿足統計學要求?？紤]產品失訪率時，應分析考慮試驗失敗的具體補救措施及其影響。
四、入排標準
入選標準考慮因素包括但不限于：臨床診斷提示存在由于狹窄病變導致血液透析通路功能障礙的患者，具備經皮腔內血管治療的指征，靶病變特征、個數、長度、位置，之前進行血液透析的通路不能再成功使用等。排除標準考慮因素包括但不限于：AVG患者，不成熟的AVF，AVF植入過支架或病變之前一定時間內被DEB治療過，靶病變位置，合并免疫性疾病的患者等。手術時應進行多普勒超聲或血管造影用于確認所有的影響合格標準。